Nos chercheurs
Robert Koenekoop, MD, PhD
Axe de la génétique médicale et de la génomiqueLe but de la recherche
Les dystrophies rétiniennes humaines (dont l’amaurose congénitale de Leber et la rétinite pigmentaire) causent la cécité chez des millions de personnes par mort des photorécepteurs et sont génétiquement et cliniquement hétérogènes. Actuellement, plus de 50 gènes ont été identifiés (qui décrivent environ 50 % des patients), codant pour des protéines rétiniennes qui participent à une grande diversité de voies rétiniennes fonctionnelles cruciales. Au moins la moitié de ces gènes restent à découvrir. Récemment, le remplacement d’un des gènes connus, RPE65, par injection sous-rétinienne de particules virales dans le cadre d’un essai clinique humain a permis de rétablir la vision et la fonction des photorécepteurs, ce qui a donné une grande impulsion pour découvrir tous les gènes des dystrophies rétiniennes. Nous cherchons à déterminer de nouveaux gènes responsables de la cécité humaine, au moyen de diverses techniques comme l’analyse de liaison de grandes familles, le balayage du génome entier et la cartographie de l’homozygosité en utilisant des microréseaux SNP chez des patients individuels et des approches de gène candidat. Cette approche combinée nous a permis de découvrir cinq nouveaux gènes jusqu’ici, dont CEP290, LCA5 et LCA3 pour l’amaurose congénitale de Leber et RP25 et TOPORS1 pour la rétinite pigmentaire. Ces nouveaux gènes et leurs protéines respectives ont permis de mieux comprendre le fonctionnement rétinien normal et les mécanismes moléculaires de la cécité rétinienne. En parallèle, ces nouveaux gènes sont candidats pour le remplacement génique chez des humains souffrant de ces maladies aux effets dévastateurs.
Mots clés
Cécité, maladie rétinienne héréditaire, rétinite pigmentaire, amaurose congénitale de Leber, corrélations génotype-phénotype, microréseaux SNP, cartographie de l’homozygosité, analyse de liaison
Choix de publications
Identification of novel mutations in patients with Leber congenital amaurosis and juvenile RP by genome-wide homozygosity mapping with SNP microarrays. den Hollander AI, Lopez I, Yzer S, Zonneveld MN, Janssen IM, Strom TM, Hehir-Kwa JY, Veltman JA, Arends ML, Meitinger T, Musarella MA, van den Born LI, Fishman GA, Maumenee IH, Rohrschneider K, Cremers FP, Koenekoop RK. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:5690-5698.
Mutations in LCA5, encoding the ciliary protein lebercilin, cause Leber congenital amaurosis. den Hollander AI, Koenekoop RK, Mohamed MD, Arts HH, Boldt K, Towns KV, Sedmak T, Beer M, Nagel-Wolfrum K, McKibbin M, Dharmaraj S, Lopez I, Ivings L, Williams GA, Springell K, Woods CG, Jafri H, Rashid Y, Strom TM, van der Zwaag B, Gosens I, Kersten FF, van Wijk E, Veltman JA, Zonneveld MN, van Beersum SE, Maumenee IH, Wolfrum U, Cheetham ME, Ueffing M, Cremers FP, Inglehearn CF, Roepman R. Nature Genetics. 2007;39: 889-895. Epub 2007 Jun 3.
Mutations in the CEP290 (NPHP6) gene are a frequent cause of Leber congenital amaurosis. den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML, Voesenek KE, Zonneveld MN, Strom TM, Meitinger T, Brunner HG, Hoyng CB, van den Born LI, Rohrschneider K, Cremers FP. Am J Hum Genet. 2006;79:556-561. Epub 2006 Jul 11.
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